A través de la evolución, las plantas y los animales han desarrollado mecanismos de defensa, incluidos repelentes químicos y toxinas, contra los organismos atacantes. A su vez, los organismos atacantes han desarrollado mecanismos que les permiten desintoxicarse o resistir de otro modo las sustancias químicas defensivas de sus huéspedes. Por lo tanto, parece que la mayoría de las especies de plagas ya contienen genes que les permiten degradar enzimáticamente o eludir de otro modo los efectos tóxicos de muchos tipos de sustancias químicas que se han desarrollado como pesticidas modernos. La resistencia a los pesticidas, por lo tanto, es un fenómeno de base genética y se produce cuando un pesticida se utiliza en una población que contiene algunos individuos genéticamente predispuestos a ser resistentes a ese pesticida. Las aplicaciones repetidas y las tasas de tratamiento más altas matarán a un número cada vez mayor de la plaga, pero los supervivientes resistentes transmitirán los genes de resistencia a la siguiente generación. A menos que se utilice un régimen de tratamiento diferente, la población contendrá un número cada vez mayor de plagas resistentes y, cuando las tasas de reproducción son altas, por ejemplo en los insectos, toda la población se volverá resistente rápidamente.
Una vez que una plaga ha desarrollado resistencia a un plaguicida en particular, es necesario contar con otros medios para controlarla. Un método es utilizar un plaguicida diferente, especialmente uno de una clase química diferente que tenga un modo de acción diferente contra la plaga. Sin embargo, se debe tener cuidado de no introducir en la población una resistencia múltiple, es decir, resistencia a varias clases de plaguicidas. La mejor estrategia es evitar la creación de una población resistente y se han desarrollado varios procedimientos para ello. Se han recomendado varias estrategias de gestión para evitar la creación de poblaciones resistentes debido al uso de plaguicidas. La EPA de los EE. UU. y la PMRA canadiense han elaborado un plan de etiquetado voluntario, junto con recomendaciones para evitar la resistencia, dando a los usuarios información sobre el modo de acción y el sitio de destino.